BANBRYTANDE läkemedel leder till större viktminskning hos möss än vad befintliga bantningsläkemedel gör. Läkemedlet kan transportera speciella molekyler i hjärnans aptitcentrum och påverka hjärnans neuroplasticitet.
– Jag anser att den medicin vi har idag är den första generationen av effektiva läkemedel mot fetma. Nu kommer vi med ett nytt förslag till nästa generations viktminskningsläkemedel som fungerar genom att påverka hjärnans plasticitet och verkar vara mycket effektiva.
Det menar docent och gruppledare Christoffer Clemmensen vid Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research vid Köpenhamns universitet, som är huvudförfattare till en ny studie publicerad i Nature.
I studien visar Christoffer Clemmensen och kollegor att det välkända bantningshormonet GLP-1 kan användas på ett nytt sätt.
GLP-1 kan användas som en slags ”trojansk häst” för att föra in speciella molekyler i hjärnan på möss. Det är molekyler som kan förändra hjärnans plasticitet och därmed kan ge extremt effektiv viktminskning.
– Vi ser en mycket förstärkt effekt när vi kombinerar GLP-1 med dessa molekyler. I vissa fall går mössen ner dubbelt så mycket i vikt som de möss som bara får GLP-1-medicin, förklarar Christoffer Clemmensen.
Potentiellt kan den förstärkta effekten av den nya viktminskningsmedicinen innebära att framtida patienter kan ta mindre medicin men uppnå samma viktminskning. Dessutom kan medicinen vara ett alternativ för personer som inte svarar bra på den viktminskningsmedicin som redan finns.
– Vi ser samma biverkningar hos mössen i studien som man ser med de bantningsläkemedel som finns på marknaden, till exempel illamående. Men på grund av läkemedlets effektivitet kan det vara möjligt att sänka dosen och därmed minska biverkningarna i framtiden. Men hur läkemedlen kommer att fungera på människor vet vi inte än, säger han.
Försöken med den nya typen av viktminskningsläkemedel befinner sig i den så kallade prekliniska fasen, som bygger på försök i celler och djurförsök. Nästa steg är de kliniska prövningarna, där läkemedlet testas på människor.
– Vi vet sedan tidigare att GLP-1-baserade läkemedel fungerar bra för viktminskning. Dessa ämnen som vi kopplar till GLP-1 påverkar det så kallade glutamaterga signalsubstanssystemet och det finns studier på människor som tyder på att denna familj av substanser har viktminskningspotential. Det spektakulära är att när vi kemiskt kombinerar de två ämnena ser vi den här mycket förstärkta effekten, påpekar Christoffer Clemmensen.
Läkemedlet kommer att genomgå tre kliniska testfaser, där det kommer att testas på människor. Enligt Christoffer Clemmensen kan det därför ta upp till åtta år innan läkemedlet når hyllorna.
Hjärnan försvarar en hög vikt Christoffer Clemmensen och hans kollegor började intressera sig för de speciella molekylerna i samband med deras användning vid behandling av kronisk depression och Alzheimers sjukdom.
Det är en grupp molekyler som blockerar ett så kallat receptorprotein som kallas NMDA.
NMDA-receptorer är centrala för att skapa långvariga förändringar i hjärnan. I synnerhet har forskning bedrivits om receptorerna i förhållande till inlärning och minne.
ˮDet är i själva verket ett nytt sätt att få substanser till specifika områden i hjärnan. Så jag hoppas att vårt arbete öppnar upp för en helt ny klass av läkemedel som kan användas för andra sjukdomar som neurodegenerativa sjukdomar eller psykiatriska störningar.
-Docent Christoffer Clemmensen
– Den här familjen av molekyler kan ha bestående effekter på hjärnan, och efter några behandlingar kan man se långsiktiga förändringar i hjärnans plasticitet. Vi ser indikationer på bestående effekter i våra studier, men först och främst ser vi denna mycket förstärkta viktminskningseffekt, förklarar Christoffer Clemmensen.
Människokroppen är biologiskt utformad för att försvara vår vikt. Evolutionärt har det nog varit en stor fördel, och har gjort att vi har kunnat klara oss långa perioder utan mat.
Men idag råder det långt ifrån brist på mat i många delar av världen. I stället utvecklar en allt större andel av befolkningen svår fetma.
– Idag har mer än en miljard människor ett BMI på över 30. Därför är det intressant och allt mer relevant att försöka utveckla läkemedel som bör tas mer sällan än dagens läkemedel och som hjälper kroppen att hålla en lägre vikt. Det här konceptet är något vi lägger mycket energi på att försöka utveckla vidare, säger Christoffer Clemmensen
De små molekylerna förs in i hjärncellerna
Vi vet att läkemedel baserade på tarmhormonet GLP-1 har förmågan att rikta in sig på just den del av hjärnan som är involverad – nämligen aptitcentrum. Christoffer Clemmensen och hans kollegor har tagit vara på den förmågan.
– Vi har kemiskt ”limmat” de speciella molekyler som blockerar NMDA-receptorn på GLP-1, så att GLP-1 till slut fungerar som ”en trojansk häst”, vilket är cellulärt spektakulärt. För med hjälp av GLP-1 ”smugglar” vi dessa ämnen uteslutande in i de nervceller som är viktiga för vår aptitreglering. Utan GLP-1 skulle molekylerna påverka hela hjärnan, och därmed vara väldigt ospecifika, förklarar postdoktor Jonas Petersen, som är försteförfattare till studien.
Icke-specifika läkemedel har vanligtvis stora biverkningar, vilket tidigare exempel på läkemedel för behandling av ett brett spektrum av neurobiologiska sjukdomar har visat.
Många hjärnsjukdomar är svåra att behandla eftersom läkemedel måste passera en så kallad blod-hjärnbarriär. Större molekyler, som peptider och proteiner, har vanligtvis svårt att komma åt hjärnan, medan många mindre molekyler har fri tillgång till hela hjärnan. Vi har utnyttjat GLP-1-peptidens begränsade tillgång till hjärnans aptitcentra för att exklusivt leverera en av de annars ospecifika substanserna endast till den regionen, säger Christoffer Clemmensen och tillägger:
– Nu har vi gjort den här studien med fokus på övervikt, men det är faktiskt ett nytt sätt att få läkemedel till specifika delar av hjärnan. Så jag hoppas att vårt arbete öppnar upp för en helt ny klass av läkemedel som kan användas för andra sjukdomar som neurodegenerativa sjukdomar eller psykiatriska sjukdomar.
Christoffer Clemmensen grundade tillsammans med postdoktor Jonas Petersen och en tidigare forskare från Köpenhamns universitet, Anders Klein, bioteknikföretaget Ousia Pharma, som är ett spinout-företag från Köpenhamns universitet. Bolaget fortsätter vidare med att jobba på resultatet av denna studie och fortsätter att utveckla det medicinska konceptet för behandling av fetma.
Källa: Köpenhamns universitet
Vad är plasticitet i hjärnan?
Hjärnans plasticitet, även känd som neuroplasticitet, är hjärnans förmåga att omstrukturera sig själv genom att bilda nya neurala kopplingar. Denna egenskap gör det möjligt för hjärnan att anpassa sig till nya erfarenheter, lära sig nya färdigheter och information och återhämta sig från skador.
Plasticitet förekommer på flera nivåer i nervsystemet och kan innebära allt från mikroskopiska förändringar i enskilda nervcellers struktur och funktion till stora förändringar som skapandet av helt nya neurala kopplingar eller omorganisation av betydande områden i hjärnan.
